中国生物类似药的上市路径终于打通了 医

医药云端工作室：挖掘趋势中的价值

文：白小空

2019年，是中国生物类似药的“元年”。2月22日复宏汉霖的“汉利康”获批上市，成为中国批准的第一款生物类似药。随着越来越多的生物类似药上市，生物类似药能否像化学仿制药那样取代原研产品成了行业的热点话题。

生物类似药不能像化学仿制药那样直接取代原研药

生物类似药是指质量、安全性、有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。与化学仿制药所要求的原料、辅料基本与参照原研药完全一致的不同，生物类似药是由重组DNA在生物活体细胞内表达产生的大分子蛋白质，其生物合成过程极易受到内在的生物可变性和不可避免的生产环境因素的影响，生物类似药具有分子量大、结构复杂、不易定性的特点，结构特性难以表征。

因此生物类似药几乎不可能“ 仿制” 出完全相同的分子结构，只能保证与原研药的“相似性”。

由于小分子药物和大分子药物存在本质区别，传统的评价化学仿制药的生物等效性的方法亦不适合生物类似药。

生物类似药也不是模仿创新(me—too)药，其安全有效性是建立在与参比生物制品具有高度相似性的基础上的，一旦相似性被建立，那么科学推理就认为这个生物类似药与原研药具有相同的安全性和有效性。

与原研生物药相比，生物类似药由于研发难度和风险相对较小，因此价格一般较原研药低，可有效降低患者的负担，提高药品的可及性。

政策监管：上市政策基本被打通

生物类似药的发展必然会对原研药品企业的利益带来冲击，即使在美国，也因为原研药企及其支持政客对实施生物类似药的研发激励政策表示强烈反对，以及在知识产权保护政策的影响下，自1986年第一个治疗性单克隆抗体药物被允许上市到2006年，美国在生物类似药领域的监管政策基本保持“真空”状态，阻碍了生物类似药产业的健康发展。

美国之所以放开生物类似药的监管，主要是受欧盟的影响。欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区。2004年欧盟发布了第一版《生物类似药指南（草案）》，并在2005年生效。

这是世界上第一部用于生物类似药研发与评价的指导原则，该指导原则的颁布极大推动了首个生物类似药的上市。在2006年4月12日，由山德士研发的全球第一个生物类似药重组人生长激素（Omnitrope）在欧洲诞生。

由此可见，目前生物类似药放开的主要是注册上市的政策。尽管欧美政策放开了生物类似药上市的门槛，但不代表生物类似药可以像化学仿制药那样直接和原研药品进行互换。

生物类似药的市场替代仍存争议

生物类似药可互换性问题目前全球仍没有达到一致。在欧盟，可互换性政策由各个成员国制定。

与生物类似药互换性相关的3个术语包括：可互换性(interchangeability)、可转换性(switching)和可替代性(substitution)。实现生物类似药可互换，通常有转换和替代2种形式。

可互换性是指将一种药物替换成预期具有相同临床效果的另一种药物的可能性。这意味着可用生物类似药替换原研药品 (反之亦然)或用某种生物类似药替换另一种生物类似药。

可转换性指的是处方医生决定用某种具有相同治疗目的的一种药物替换另一种药物。可转换性涉及医疗转换和非医疗转换。非医疗转换通常是指由于集中采购等付款人的绑定政策或临床供应可用性等客观原因，对临床医生的处方自由构成管理限制，从而发生的转换。

2015年，芬兰和荷兰成为首批采用在原研生物药和生物类似药之间转换的欧盟国家。匈牙利国家药学与营养研究所则规定，只有在前1种生物疗法终止1年以上之后，患者才可使用生物类似药进行治疗，不建议强制转换。

葡萄牙处方药物委员会则明确指出生物类似药的转换应以促进所有患者临床稳定为目标，在少于6个月的治疗期内，药物不能转换。希腊药品管理局认为目前关于生物类似药的可互换性经验不充足，建议禁止参比药及其生物类似药的自动替代／互换性。

可替代性指的是在不咨询处方医生的情况下，在药房层面分配一种药物而不是另一种等效和可互换的药物的可能性。自动替代在化学仿制药是常见的，但生物类似药只能与其参考药品达到“高度相似”，目前没有足够的证据支持生物类似药的替代。

因此，大多数欧洲国家己经采取措施防止生物类似药的替代。但是也有一些国家出于经济性考虑，使得生物类似药的自动替代成为可能。

2018年7月，FDA发布了《生物类似药行动计划》Biosimilars Action plan ，BAp），列出了11项行动计划，包括生物类似药标签及证明“可替代性”的最终指南或修订指南草案、完善《紫色书》及未来与FTC协作应对反竞争（anticompetitive）行为。然而，FDA尚未发布如何证明“可替代性”的最终指南，而且暂无标签为“可替代性”的生物类似药上市。

生物类似药能否替代原研生物药，美国要求州政府层面上的监管，并可参照美国的《生物制品价格竞争与创新法案》，药房有一定的替代权，但是最终还是医生拥有最终的治疗决定权。这点其实也和欧盟一致：所有欧盟国家在官方立场上肯定了处方医生作为生物类似药与原研药品转换的发起者和监督者的作用。

由此可见，可互换的生物类似药包括下述属性：1）生物类似药是原研生物药的类似物；2）生物类似药预期在任何患者身上产生与原研药同样的临床效果；3）和生物类似药在同一患者效果递减的风险不比原研药更高。4）可互换的生物类似药可以不经医生的干预就可以与原研药互换。

除了上市的3期随机双盲对照“头对头”临床试验证明生物类似药的有效性和安全性，美国认为生物类似药的可互换性可能就要补充试验：生物仿制药与原研生物药之间的两次或更多次的替换是否影响治疗过程的安全性或疗效。

临床试验如何设计，真实世界数据的研究是否可以作为佐证，一切都还是在摸索中。生物类似药上市所需要做的3期临床研究成本就很高，如果还需要做可互换性试验来论证可行性，无疑是为生物类似药的使用再加多一道门槛。

目前对生物类似药临床用药的可互换性的主要担忧来自于安全性：不少利益相关方认为互换生物类似药可能增加不同的免疫原性反应和不良反应，影响患者用药安全。

与此同时，也有越来越多的证据表明生物类似药不良反应是由于药物配方之间的差异以及不适当的贮存和运输条件造成的，互换性不会增加免疫原性反应。

欧盟更是在指南中指出，通过10年的临床证据表明，EMA批准的生物类似药可以作为其他生物制剂在其所有批准的适应证中安全有效地使用。

我国市场准入：2020年处方端出台新指南

从下表可以看出，生物类似药的市场准入政策主要包括定价政策、药物替代政策、医生患者教育和财政激励或限制。

在我国，生物类似药能否在我国临床市场上取代原研生物药，通过行政手段可以突破的主要有两方面，一方面是以通用名确定的医保目录以及对应的医保药品支付标准中，生物类似药和原研药品属于同通用名，理论上可以相互替换，这属于定价政策。医保支付价一旦确定，患者选择原研药品需要自费支付与生物类似药之间的差价，患者可能会主动接受自动切换。

另一方面就是我国独有的带量采购政策中，生物类似药和原研药以同通用名一并竞争，这既与定价政策相关，又和药物替代政策相关。近日的医保部门对生物药是否进入带量采购的讨论会更是引起业界的强烈关注。

我国的生物类似药是否可互换，无论是药品审评部门或卫生管理部门，均未出台明确规定。同时，除处方医生外，我国医保定点零售药店中的药师是否有权将生物类似药与其原研药进行互换仍然有待考量。

2020年4月28日，由中国药理学会、中日友好医院发起，中国药理学会CTDM-Gp项目组、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会、《中国医院用药评价与分析》杂志主办的“抗肿瘤生物类似药治疗药物监测专家共识线上发布会”成功召开。

为广大临床药师和医师在临床真实世界如何开展抗肿瘤生物类似药治疗药物监测（TDM）提供技术指导，以强化抗肿瘤生物类似药在临床中的个体化用药策略，推动安全有效使用。此共识让药师更多的参与到生物类似药的互换过程中。

5月15日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟主办的中国生物类似药专家共识发布会成功举行，北京大学肿瘤医院朱军教授、上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授与中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任本次会议主席。

会上正式发布了首部《中国生物类似药专家共识》。从共识来看，目前主要由处方医生决定了患者是否可以转换生物类似药，由于生物类似药的用药积累经验不足，预计前期仍然是个性化药物治疗为主。

【展望】

我国正处于生物类似药上市法规相对较为清晰，但是市场监管方的可转换性政策尚未明朗，处方医生组织和药师组织已经发布了可互换的共识的阶段。在临床数据并未明确的阶段，个人认为生物类似药没有必要一下就取代原研，不妨让可回溯系统数据和真实世界试验观察一下究竟哪些生物类似药真的具备可替代的条件。

短期内应该启动的是医保谈判而非带量采购，只要愿意以某个价格销售的生物类似药都有生存的可能，而不应该采取带量采购一下将价格压到地板价。先让生物类似药的子弹飞一下吧。

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